為什麼人類需要睡眠？因為大腦在清理神經垃圾

    睡眠，從表面看來它完全是在浪費我們的寶貴時間。為什麼我們的身體要演化出這麼一種奇怪的機制？為什麼我們會放任人生近三分之一的時間就這麼白白流逝掉，卻不用它來從事些有益或者好玩的事情？想當年——當我們的祖先還生活在熱帶亞熱帶稀樹草原上的遠古時代，睡眠無疑大大增加了喪命的危險，但為什麼——為什麼睡眠對我們來說如此必不可少？

        “當你露宿野外時，呼呼大睡實在太過危險，”美國羅切斯特醫學院(Rochester’s medical school)睡眠功能研究的領導人，丹麥生物學家麥肯·尼德佳德(Maiken Nedergaard)告訴我。“睡眠必定有其演化意義上的基本功能，否則它絕不可能在自然選擇下存留至今。”

        當你的身體陷入沉睡，你的大腦替你把你白天累積起來的“垃圾”清掃得干干淨淨。

        讓我們來回顧一下體育鍛煉時你的身體都會發生哪些反應：剛開始你精力充沛，但不久你的呼吸就開始不均勻，肌肉疲勞，耐力也逐漸達到極限。這說明在你體內提供氧氣的速度已經無法滿足所有肌肉的需要，迫使它們不得不采用厭氧方式產生能量。雖然該過程可以保證你繼續運動，但它有一個副作用：有毒的副產物將在你的肌肉細胞中積累。幸而，人體擁有淋巴系統來幫你清除這些副產物，使你的身體恢復正常功能，免於遭受任何永久性損傷。

        淋巴系統是人體的管理員：無論何時，只要有垃圾形成，它都能把它們打掃干淨。但對於大腦，淋巴系統卻鞭長莫及。大腦消耗的能量可以達到全身總耗能量的20%左右。它要如何清除β-淀粉樣蛋白（一種與阿爾茨海默氏病相關的蛋白質）之類的垃圾呢？在腦力運動之後，該怎麼處理積累下來的廢物？

        “讓我們拿魚缸來打個比方，”尼德佳德博士說。“假如你有一個魚缸，可這個魚缸上沒有過濾器，所有的魚最終都將難逃一死。那麼，腦細胞要如何保護自己免受自身廢棄物的損傷？它們的過濾器在哪裡？”

        直到幾年之前，以循環理論為基礎的模型一直非常風行。該模型認為，大腦可以在個體細胞水平上分解β-淀粉樣蛋白及其他代謝產物，並對其循環利用，從而實現“垃圾清理”。一旦該程序失靈，細胞廢棄物就會積聚，進而導致年齡相關性認知功能減退、阿爾茨海默氏病等疾病。但尼德佳德博士認為這“說不通”，“大腦太過繁忙，不會有余力去循環利用”所有的能量。她提出了一套自己的假說：大腦擁有自己的“淋巴系統”，這個復雜的管道網絡通過水性的腦脊液來清除毒素。她將其命名為腦部類淋巴系統(glymphatic system)。首字母“g”代表該系統依賴於神經膠質細胞（大腦中的支持細胞，其主要作用在於維持自穩態，並保護神經元），後半部分則表明其功能與淋巴系統(lymphatic system)類似。

        上述概念並非尼德佳德博士首創。“早在大約一百年前，人們就已經提出了這一理論，只不過當時的人們沒有合適的工具來研究它，”她說。現在，在先進的顯微鏡和染色技術的協助下，她的研究團隊發現，大腦組織間隙——位於腦組織細胞之間的充滿液體的區域，約佔總腦容量的20%——專門負責清除腦細胞的日常廢物。

        下一步，研究人員探討了glymphatic系統究竟是在何時，以及如何執行其功能。“我們認為，這一清理過程可能需要巨大的能量，”尼德佳德博士說。“於是我們進一步想問，我們會不會是在大腦不再處理任何信息時——即，入睡後，才進行這些工作的？”

        在對小鼠進行了一系列的新研究之後，她的研究團隊發現事實的確如此：當小鼠的大腦處於睡眠或麻醉狀態之下時，它一直忙於清除在清醒時積累下來的那些垃圾。

        在小鼠的腦部，組織間隙約佔總腦容量的14%，比我們腦中所佔的比例要小。但尼德佳德博士發現，當小鼠入睡後，組織間隙的體積可膨脹至總腦容量的20%以上。這不僅使腦脊液得以更自由地流動，還使其可以達到腦部更深的部位。在清醒的腦中，腦脊液只能沿著大腦表面流動。確切說來，清醒時的腦脊液流量僅為睡眠時的5%，而睡眠時大腦清除廢物的速度可達清醒時的2倍。“在小鼠清醒時，我們幾乎觀察不到有腦脊液流入大腦；但小鼠被麻醉後，腦脊液就開始流動。其間的差異如此之大，害我一直擔心是不是有什麼事情不對勁，“尼德佳德博士說。

        類似的人體研究仍有待未來實現。尼德佳德博士正期待著董事會的批准——她希望能有機會與石溪大學(Stony Brook University)的麻醉學家海倫妮·本維尼斯特(Helene Benveniste)合作，共同對成年人的大腦進行同類研究。

        迄今為止，人們發現在狒狒、狗和山羊等動物中，都有glymphatic系統在發揮“神經管家”的功能。“腦容量越大，”尼德佳德博士說，“應該就越需要這麼一個系統。”

        現代社會越來越無力保證我們的大腦進行這些清理工作所必需的時間。以下數字無不昭示著這一嚴峻事實：約80%的成年職業勞動者遭受著一定程度的睡眠剝奪。全美睡眠基金會(National Sleep Foundation)指出，成年人每天應睡眠七至九小時。平均而言，當今人們每夜的睡眠時間較之50到100年前少了一至兩個小時，工作日之夜的睡眠時間比10年前還要短38分鐘。在美國，約有5000至7000萬人受到某種形式的慢性睡眠障礙的困擾。無論出於何種原因，只要睡眠受到了干擾，我們的清理系統就會失靈。賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)睡眠與節律神經生物學中心(Center for Sleep and Circadian Neurobiology)的西格麗德·維齊(Sigrid Veasey)一直在潛心鑽研徹夜難眠是如何擾亂腦部的正常代謝的。當腦部垃圾堆積如山時，我們的認知功能又會受到怎樣的影響？

        在最極端的情況下，它可能導致阿爾茨海默氏病、帕金森氏病等神經退行性疾病病程的加速。雖然我們還不知道到底是睡眠不足導致了這些疾病，還是這些疾病本身導致了睡眠不足——維齊博士稱其為“先有雞還是先有蛋的經典問題”——但我們明確可知的是，這兩者密切相關。隨著神經退行性疾病特征性的睡眠障礙的持續，往常依賴於glymphatic系統在正常睡眠期間清除的幾種蛋白質，如β-淀粉樣蛋白和tau蛋白等在腦部堆積，而上述兩種蛋白均與阿爾茨海默氏病和其他多種痴呆症相關。

        “對我來說，”維齊博士說，“尼德佳德的研究中最引人注目的就是這一點：清醒時間的延長導致大腦清理垃圾的能力顯著降低。”如果我們睡不好，就等於坐視這些可導致神經變性的垃圾繼續堆積。

        即使是在相對不那麼嚴重的情況下——譬如這一周你的工作壓力特別大，你不得不開夜車或者每晚只能眯上幾個小時，睡眠剝奪仍然會影響你的集中力，使你無法用心注意周圍的環境，並阻礙你有創造性地對信息進行分析——只要經歷過的人都會對此深有體會。“當我們遭受睡眠剝奪時，就無法有效地將事實的片段整合在一起，”維齊博士如是說。

        然而，在偶爾的睡眠不足與因倒班工作或失眠等原因導致的慢性睡眠剝奪之間存在著根本性的差異。在不久後將發表於《神經科學雜志》(The Journal of Neuroscience)上的一組研究中，維齊實驗室發現，雖然我們的大腦可以從短期的睡眠不足中迅速恢復，但慢性、長期的失眠和睡眠紊亂會對大腦的新陳代謝造成強烈的應激壓力。結果導致與警覺和正常皮層功能有關的關鍵神經元發生變性，與衰老和神經變性相關的蛋白質不斷積累。

        這就像是偶爾有一天暴風雪干擾了垃圾清掃工作與清潔工長期罷工之間的區別。後者可沒那麼容易解決，即使罷工結束了，垃圾碎屑漫天飛的狀況卻可能在相當長的一段時間內繼續持續。“從睡眠不足中恢復的過程比我們想象的要慢，”維齊博士指出。“我們曾經以為，只要經過一點補眠，一切就會回復正軌。但這項研究告訴我們事實並非如此。”

        在當今這個不僅人們普遍存在慢性睡眠不足，而且老齡化也在迅速加劇的社會裡，這無疑是個噩耗。“雖然童年時代糟糕的睡眠未必會導致阿爾茨海默氏病或帕金森氏病，”維齊博士說，“但它很可能讓這些疾病提前十年左右找上你。無論從健康和經濟的角度而言，其影響均十分深遠。”

        這簡直是一種惡性循環。當我們延長工作時間，身體的應激壓力就會增大；睡眠時間減少，損害了大腦在繁重工作後自我清理的能力，結果就愈發難以熟睡。假若我們求助於安眠藥的催眠魔力，情況又會如何？盡管有關輔助睡眠對glymphatic系統影響的研究還有待完成，但我所采訪過的睡眠研究人員普遍認同，尚無證據表明輔助睡眠與自然睡眠同樣有效。

        然而，希望依然存在。如果睡眠的主要功能確實在於清理神經垃圾，該觀點將啟發我們從全新的視角來認識神經退行性疾病和常規的年齡相關性認知功能減退。通過開發可衡量glymphatic系統功能的診斷測試，我們距離預測個人的阿爾茨海默氏病及其他痴呆症風險這一目標就更近了一步：腦部垃圾的清理速度越快，大腦新陳代謝的運作就越有效。

        “該測試也可以用於在急診室對創傷性腦損傷進行鑑定，”尼德佳德博士說，“從而判斷哪些傷患存在認知功能減退的風險。”

        我們也可以將研究重點放在開發能更早實施，效果也更好的干預措施之上，以預防認知功能的減退。其中一種思路是：讓睡眠不足的人享受到更為深沉的睡眠——只是，如何才能達成這一目標？在尼德佳德博士的研究中，麻醉小鼠清除腦部垃圾的效率幾乎可與正常睡眠狀態下的小鼠相當。“這真令人振奮，”維齊博士說。盡管現有的輔助睡眠可能還沒有這種神奇的魔力，且日常使用麻醉劑也太過危險，但研究結果表明，或許還有更好的藥理學途徑能夠改善睡眠。

        既然現在我們對睡眠的重要性有了更好的了解，新一代的藥物制造商或應致力於從一開始就為這一垃圾清理工作創造最理想的環境，以保證大腦的睡眠代謝能夠盡可能高效地進行。

        第二種思路則采取了相反的策略：如果可以在清醒的大腦中模仿睡眠中的促清理作用，那麼人也可能不再需要一整夜的熟睡。迄今為止，醫藥產業尚未以大腦的代謝過程為靶標進行過此類探索。這只是因為此前還沒有足夠的證據表明其重要性。然而，隨著數據資料不斷演進，未來的藥物干預將得以直接著眼於glymphatic系統，促進完全清醒的大腦也產生睡眠大腦特有的強大清理能力。有朝一日，科學家們將成功地模擬出腦部組織間隙的擴張，這樣我們的“精神管理員”就可以日以繼夜地以最高的效率為我們清理腦部垃圾。

        待到那一天到來，科學家們說不定還會更進一步，去研發更加神奇的藥物：維齊博士開玩笑說，有了它，“搞不好我們再也不需要睡覺了。”

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